孤獨(dú)癥的遺傳學(xué)模型是怎樣的呢？

孤獨(dú)癥易感性的遺傳學(xué)模型是過(guò)去孤獨(dú)癥遺傳學(xué)的核心研究?jī)?nèi)容。疾病遺傳模型確定的第一步就是調(diào)查患者的家系遺傳情況。這項(xiàng)分析表明先天性孤獨(dú)癥并不符合單基因遺傳的規(guī)則，因?yàn)殡m然直系親屬中患病風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，但仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單基因遺傳病的患病概率。同卵雙胞胎之間與異卵雙胞胎之間的患病概率的差異也不符合孟德?tīng)栠z傳定律。

為了解釋同卵雙胞胎與異卵雙胞胎患病一致性的巨大差異，遺傳學(xué)家提出了多基因位點(diǎn)的遺傳相互作用學(xué)說(shuō)（異位顯性），這種假說(shuō)能夠解釋與孤獨(dú)癥相似的不同親緣關(guān)系間患病風(fēng)險(xiǎn)的指數(shù)式下降。總的來(lái)說(shuō)，多基因遺傳、基因印刻、母源效應(yīng)，以及等位基因和位點(diǎn)異質(zhì)性成為孤獨(dú)癥遺傳模型中的可能要素。

多基因位點(diǎn)的異位顯性模型假說(shuō)認(rèn)為多個(gè)基因突變發(fā)生相互作用而導(dǎo)致了孤獨(dú)癥的臨床表型。對(duì)于雙胞胎及家系的分析顯示至少有3~4個(gè)易感基因以及多達(dá)15個(gè)基因位點(diǎn)與孤獨(dú)癥密切相關(guān)。在多基因位點(diǎn)異位顯性模型中，單一突變并非足夠致病，多個(gè)基因突變的聯(lián)合作用才會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥的核心癥狀。

此外，性別與環(huán)境因素也會(huì)影響到病癥的嚴(yán)重性。多基因座位的異位顯性模型能夠解釋孤獨(dú)癥患者的直系親屬中出現(xiàn)的輕微孤獨(dú)癥樣表型。這反映了親屬中攜帶的部分遺傳易感因素導(dǎo)致的部分孤獨(dú)癥樣表型，而非完整的核心癥狀。

多基因座位異位顯性模型與傳統(tǒng)的遺傳異質(zhì)性定義不同，遺傳異質(zhì)性認(rèn)為不同基因的突變可導(dǎo)致相同或相似的表型，其中每一個(gè)突變都足夠致病。一個(gè)典型的遺傳異質(zhì)性的例子是結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）,此種疾病與孤獨(dú)癥的共患病率很高，且因兩個(gè)基因（TSC1和TSC2）突變之一均可導(dǎo)致同樣表型。這兩個(gè)基因（TSC1和7SC2）分別位于兩條不同的染色體上，但是它們的產(chǎn)物（hamartin和tuberin）在生化實(shí)驗(yàn)中是有直接相互作用的，可能組成同一個(gè)蛋白復(fù)合體行使功能，使得兩基因突變導(dǎo)致相同疾病表型得到機(jī)制上的解釋。

目前認(rèn)為，一些在正常人群中存在的，可能增加特定疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳突變，在患病人群中出現(xiàn)的頻率則會(huì)更高。孤獨(dú)癥的三個(gè)典型的表型：社交能力缺陷、語(yǔ)言能力的損壞與刻板行為，可用來(lái)評(píng)估患者的數(shù)量性狀特征。如通過(guò)孤獨(dú)癥廣泛癥狀評(píng)估表（BPASS）對(duì)孤獨(dú)癥的數(shù)量性狀進(jìn)行分析能夠得到發(fā)病嚴(yán)重程度的結(jié)果，這說(shuō)明數(shù)量性狀基因座位（QTL）策略在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可對(duì)孤獨(dú)癥的復(fù)雜癥狀分析提供強(qiáng)力支持。如在閱讀障礙疾病研究中發(fā)現(xiàn)的可能遺傳突變，亦可以很好地應(yīng)用于孤獨(dú)癥的遺傳研究中。

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