二、15號(hào)染色體上的潛在基因

15q11-q13這段區(qū)域是目前與神經(jīng)發(fā)育性疾病關(guān)系最密切的染色體區(qū)段之一。最早15q11區(qū)段被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)發(fā)育疾病天使綜合征（angelman syndrome）以及Prader-Willi綜合征有關(guān)。此區(qū)域是著名的基因印刻區(qū)段，印刻常常發(fā)生在母源染色體上，因此父源15q11-q13區(qū)段的缺失導(dǎo)致了U8E3A等關(guān)鍵基因的表達(dá)降低而產(chǎn)生天使綜合征等疾病。

然而，在孤獨(dú)癥中發(fā)現(xiàn)的15q11-q13區(qū)域倍增則是發(fā)生在母源染色體上，被印刻的區(qū)段如何導(dǎo)致基因表達(dá)變化而導(dǎo)致孤獨(dú)癥癥狀尚不清楚。此區(qū)段包含的重要基因包括U3E3A、GABA受體基因簇（GABRB3、GABRA5、GABRG3），SNRPN等。GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在孤獨(dú)癥患者的腦組織中可發(fā)現(xiàn)谷氨酸脫羧酶的減少，這種酶能夠從谷氨酸前體合成GABA。很多研究通過(guò)標(biāo)記GABA受體基因簇的等位基因來(lái)研究其與孤獨(dú)癥之間的關(guān)系，盡管主要依賴微衛(wèi)星標(biāo)記的研究沒(méi)有找到有關(guān)的證據(jù)。最近發(fā)現(xiàn)的在孤獨(dú)癥和瑞特綜合征患者的腦組織樣本中UBE3A和GA8R83基因表達(dá)的下降支持了該區(qū)域表觀遺傳學(xué)失調(diào)的可能性及增強(qiáng)了UBE3A和GABRB3與孤獨(dú)癥之間的關(guān)聯(lián)。

對(duì)于Ube3a與孤獨(dú)癥發(fā)病機(jī)制的研究近年來(lái)終于有了一些進(jìn)展，研究者將孤獨(dú)癥中發(fā)現(xiàn)的UBE3A編碼突變進(jìn)行了系統(tǒng)性研究，發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥相關(guān)的一些基因突變通過(guò)影響UBE3A蛋白質(zhì)的磷酸化水平影響到了UBE3A蛋白質(zhì)自身的穩(wěn)定性，類似的功能性機(jī)制研究為我們進(jìn)一步理解孤獨(dú)癥的致病機(jī)制打開(kāi)了重要途徑。

關(guān)于孤獨(dú)癥的易感基因，我們將在下一篇文章中為您分享相關(guān)內(nèi)容。