如何通過連鎖分析甄別孤獨癥易感基因呢？

通常來說，在孤獨癥的兄弟姐妹間查找孤獨癥的易感位點——應(yīng)用經(jīng)典的全基因組篩查遺傳學方法，這種方法包含了整個基因組上均勻分布的300-400個高多態(tài)性微衛(wèi)星標記。連鎖信息被用來計算每個標記的兩點LOD評分及23條染色體上的多點LOD評分。評分的峰值代表了雙胞共患上升的概率測度（ASP）。如果在獨立的研究中得到了相印證的結(jié)果，該峰值為遺傳風險因子的定位。

研究復(fù)雜表型的爭論焦點在于：在全基因組篩查中哪些連鎖是有意義的。

因為對基因型數(shù)據(jù)的分析涉及數(shù)個統(tǒng)計檢驗以及數(shù)目不詳?shù)奈稽c。一般而言，在單基因遺傳病中，LOD分數(shù)閾值為3被認為關(guān)聯(lián)是有意義的。在全基因組篩查中，在ASPs中可采用3. 6的閾值（全基因組中允許5%的假陽性率）?；陔S機化和置換測試的數(shù)據(jù)的經(jīng)驗判斷，也可作為使用常規(guī)閾值的候選解決方案。

然而，對于孤獨癥的遺傳連鎖分析，由于樣本量的限制，理想的閾值并不容易劃定。典型的研究需要涉及100-200對雙胞胎，當給定疾病位點只有中等遺傳學效應(yīng)的時候，此類研究對于基因定位則非常有限。一個病例的意義依賴于每個位點標記在整個基因組變異中的影響以及2個或多個位點間相互作用的程度。采用高閾值會降低檢測連鎖的能力。權(quán)限制以及如位點異質(zhì)性這樣的混合因素使得多點連鎖的建議值Maximum LOD Score（MLS）>2. 2。

這表明，此方法是為了在第一步避免在基因圖譜中因在中等群體中的細微病例表型所導(dǎo)致的假陰性位點。當在最初階段降低閾值后，可執(zhí)行第二階段，在第一階段所篩選出的有關(guān)聯(lián)的區(qū)域中輸入額外的家系信息和遺傳標記。此種方法能夠權(quán)衡連鎖的可靠證據(jù)和潛在區(qū)域從而確保效應(yīng)較弱的位點不被遺漏掉。

目前，9個針對于孤獨癥易感性全基因組掃描已經(jīng)完成，相當數(shù)量的潛在染色體區(qū)域已被查找到。在第一個基于98對關(guān)聯(lián)病患的基因組篩查中，國際孤獨癥分子遺傳學研究協(xié)會（IMGSAC）報道了位于7號染色體上的一個區(qū)域，該區(qū)域與孤獨癥關(guān)聯(lián)緊密。

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